Técnicas de Edición de Ácidos Nucléicos

TERAPIA GÉNICA PARA EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER

-La terapia génica redefine el tratamiento del cáncer al intervenir directamente en el código molecular de la enfermedad. 

1.- TIPO DE EDICIÓN

In vivo y ex vivo: El artículo menciona ambas estrategias:

• Ex vivo: modificación genética fuera del cuerpo. Ejemplo: modificación de linfocitos T (terapia CAR-T) o células madre hematopoyéticas CD34+, que luego se reimplantan.
• In vivo: administración directa de vectores virales (principalmente adenovirus) en el cuerpo, especialmente en el tejido tumoral.

Se realiza en células somáticas, no afecta la línea germinal, por lo tanto no se hereda.

2.- DIRIGIDO HACIA

Terapia génica a células cancerosas en tumores sólidos y hematológicos con enfoque en:

• Genes supresores mutados (ej. p53, Rb, RB94)
• Genes reparadores del ADN
• Protooncogenes activados, genes supresores inactivos

Diana molecular del tumor: Se busca corregir mutaciones o inhibir funciones oncogénicas.

Se mencionan enfoques para potenciar el sistema inmunitario (terapia CAR-T) contra células tumorales

3.- DIRIGIDO POR

Vectores virales: son los más usados en los ensayos clínicos, especialmente:

• Adenovirus (Ad5, Ad2, ONYX-015, Ad-p53): no integrativos, expresión transitoria.
• Retrovirus y lentivirus (integrativos, usados más en ex vivo)
• Virus adenoasociados (AAV): expresión de larga duración, integran en sitios específicos.
• Virus herpes simplex y vaccinia virus: capacidad alta de inserción, efectos oncolíticos.

Uso de promotores específicos de tumores (hTERT, PSA, survivina) y modificaciones estructurales para dirigir al tumor y mejorar transducción.

4.- ÓRGANO A TRATAR

El artículo no limita a un órgano específico, pues muchos vectores se aplican a diversas neoplasias con características moleculares similares.

• Tejidos tumorales sólidos: cáncer de próstata, mama, pulmón, cabeza y cuello, gástrico, melanoma, glioblastoma.
• Sistema hematopoyético: leucemias y linfomas.

5.- VÍA DE ADMINISTRACIÓN

• Inyección intratumoral: Utilizada para tumores accesibles y localizados. Alta concentración local del vector y menor toxicidad sistémica.
• Inyección intravenosa: Utilizada en terapias sistémicas (como CAR-T o adenovirus circulantes). Posible distribución más amplia, aunque con riesgo de neutralización por el sistema inmune.
• Transfección ex vivo: Extracción de células del paciente, modificación genética en laboratorio y reimplantación (ej. linfocitos T, células madre).

6.- RESULTADOS ESPERADOS

CORTO PLAZO (semanas a meses)

• Reducción rápida del volumen tumoral.
• Activación de la respuesta inmune contra las células cancerosas
• Protección relativa a células sanas (por vectores no integrativos).
• Posibles efectos secundarios: inflamación o liberación de citocinas (especialmente en CAR-T).

MEDIANO PLAZO (6 meses a 2 años)

• Respuesta inmune sostenida frente al tumor.
• Mayor eficacia cuando se combina con quimio o radioterapia.
• Posibilidad de reducir recaídas si se controla bien la carga tumoral.

LARGO PLAZO (más de 2 años)

• Requiere dosis repetidas en algunos casos (por expresión transitoria).
• Baja toxicidad genética (poca integración en el ADN).
• Desafíos actuales: mejorar la penetración tumoral y evitar rechazo inmune al vector.

Representación de como los adenovirus se unen e ingresan a la célula diana a través del receptor CAR e integrinas, y muestra adaptaciones moleculares diseñadas para mejorar la eficiencia de transducción

Imágenes obtenidas de: https://www.elsevier.es/es-revista-revista-colombiana-cancerologia-361-articulo-terapia-genica-el-tratamiento-del-S0123901514702227#imagen-1

(A) reemplazo de genes supresores tumorales mutados para inducir apoptosis, (B) uso de genes suicidas que activan fármacos tóxicos dentro del tumor, (C) oncólisis viral mediante replicación y destrucción selectiva de células tumorales, (D) inhibición de la angiogénesis al bloquear factores de crecimiento vascular, y (E) estimulación del sistema inmune o aumento de la inmunogenicidad del tumor.

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El tropismo viral hacia el hígado y la baja selectividad hacia células tumorales. Para superarlos, se diseñan adenovirus modificados que reducen la inmunogenicidad, mejoran la transfección y dirigen el vector específicamente a las células cancerosas.

Imágenes obtenidas de: https://www.elsevier.es/es-revista-revista-colombiana-cancerologia-361-articulo-terapia-genica-el-tratamiento-del-S0123901514702227#imagen-3

Referencias bibliográficas:

1.	Rodríguez JA, Martínez LM, Cruz N, Cómbita AL. Terapia génica para el tratamiento del cáncer. Rev Colomb Cancerol [Internet]. 2014;18(1):27–40.  Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/s0123-9015(14)70222-7